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Héparine non fractionnée

L’utilisation de l’HNF est désormais réduite à l’avantage des HBPM. C’est la conséquence d’une plus grande commodité d’utilisation pour une efficacité égale ou supérieure. Dans certaines indications cependant, l’utilisation de l’HNF reste nécessaire. Il faut donc en connaître les règles d’utilisation.

Comment exprimer les doses d’HNF : en milligrammes, en millilitres, ou en unités internationales ?
L’HNF doit être prescrite en unités internationales. Si autrefois l’activité spécifique de l’HNF était de 100 UI/mg, elle est aujourd’hui comprise entre 150 et 200 UI/mg. Prescrire l’héparine en mg est donc une erreur, d’autant plus que l’activité spécifique (nombre d’unités par mg) des préparations commerciales utilisées n’est jamais mentionnée sur les flacons. De la même façon, la concentration (nombre d’unités par millilitres) des solutions d’héparine susceptibles d’être injectées varie selon les préparations, ce qui est une autre cause d’erreur.

Traitement préventif de maladie thromboembolique veineuse : quelle surveillance biologique ?

Prévention des risques modérés
Chez l’adulte, cette prévention est assurée par l’injection sous-cutanée de 5000 UI d’HNF deux ou trois fois par jour. Ces deux schémas thérapeutiques donnent des résultats voisins : réduction relative de risque de thrombose de 60 à 70% [14]. Il est inutile de demander ici au laboratoire une surveillance biologique car l’hypocoagulabilité est soit absente, soit à la limite inférieure de la sensibilité des tests usuels de surveillance, et enfin parce que de nombreuses études ont démontré la sécurité et l’efficacité de cette dose standardisée.

Prévention des risques élevés
Dans cette circonstance, et en particulier dans les prothèses totales de hanche, la dose d’héparine administrée par voie sous-cutanée, plus rarement en intraveineux continu, doit être adaptée quotidiennement de façon à générer un allongement modéré du TCA (1,2 à 1,3 fois le temps du témoin avec un réactif de sensibilité moyenne) lorsque le prélèvement est effectué à mi-chemin entre deux injections, pour un rythme d’injection toutes les huit heures [15]. La complexité de ce schéma thérapeutique fait qu’en pratique il n’est plus utilisé.

Dépistage des thrombopénies
Dans tous les cas, il convient de vérifier la non-apparition d’une thrombopénie par une numération plaquettaire réalisée avant l’institution du traitement, puis au minimum deux fois par semaine et jusqu’au 21e jour si le traitement est prolongé. Les thrombopénies survenant après ce délai sont exceptionnelles.

Traitement curatif d’une thrombose veineuse constituée: faut-il adapter la dose d’héparine non fractionnée administrée par rapport au poids ?
Cette adaptation est nécessaire. La dose moyenne utilisée en première intention est de 500 à 600 UI/kg/24 heures, quelle que soit la voie d’administration, intraveineuse ou sous-cutanée. Cette dose sera ultérieurement modulée en fonction des résultats de la surveillance biologique. En pratique, cette dose peut varier de 400 à 800 UI/kg/24 heures.

Traitement curatif d’une thrombose veineuse constituée : comment administrer l’héparine non fractionnée [16-20] ?

Perfusion continue
La perfusion continue avec seringue électrique reste la méthode de référence. Il ne faut pas oublier de faire précéder la perfusion de la dose calculée par un bolus initial de 5000 UI. En son absence, 4 à 6 heures seraient nécessaires avant d’atteindre une hypocoagulabilité stable.

Voie sous-cutanée
Plusieurs essais thérapeutiques démontrent également que la voie sous-cutanée à raison de deux à trois injections par jour donne des résultats identiques à ceux obtenus par la voie intraveineuse continue, sous réserve que l’allongement du TCA corresponde aux critères biologiques d’efficacité définis dans le paragraphe suivant. La dose totale requise par 24 heures exprimée en unités est comparable, ou légèrement supérieure, à celle qui serait injectée par perfusion continue. Dans le traitement d’une maladie thromboembolique, il est important que l’hypocoagulabilité souhaitable soit atteinte dans les meilleurs délais et maintenue de façon constante. C’est pourquoi certains préconisent de faire précéder la première injection sous-cutanée par une injection intraveineuse bolus de 50 UI/kg. D’autres préfèrent utiliser une perfusion intraveineuse continue pendant les 48 premières heures, période pendant laquelle la dose quotidienne nécessaire sera plus rapidement établie. La poursuite du traitement peut se faire indifféremment par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée. Cette attitude intermédiaire n’a cependant jamais été évaluée dans le cadre d’essais thérapeutiques.

Comment surveiller au laboratoire le traitement d’une maladie thromboembolique veineuse par l’héparine non fractionnée ?

Les modalités de prélèvements
L’héparine comporte une majorité de chaînes de haut poids moléculaire à forte affinité pour le facteur 4 plaquettaire, protéine libéré par les plaquettes et inhibant son activité anticoagulante. In vitro, il a été démontré que l’héparine d’un échantillon de sang est déjà en partie neutralisée en moins d’une heure. Il existe deux solutions pour que l’examen biologique pratiqué reflète réellement l’activité circulante :
- séparer dans les meilleurs délais le plasma des plaquettes par centrifugation, ce qui implique le transport immédiat, en moins d’une heure, des prélèvements au laboratoire ;
- utiliser des tubes de prélèvement contenant un mélange d’inhibiteurs des fonctions plaquettaires permettant une meilleure conservation de l’activité de l’héparine [21].

Les examens à pratiquer
On peut mesurer l’activité anticoagulante par le TCA ou l’activité anti-facteur Xa qui reflète plus spécifiquement l’activation de l’antithrombine par l’héparine.
Le TCA est facile à exécuter. Il est automatisable et permet d’adapter sans délai la posologie dans la mesure où les résultats sont transmis rapidement, ce qui conditionne l’utilité d’une surveillance biologique. Un petit nombre d’études cliniques démontrent une corrélation entre l’efficacité antithrombotique de l’héparine et l’allongement du TCA [19,22].
Il existe deux restrictions à l’utilisation du TCA pour la surveillance biologique de l’héparine. La première concerne, pour une concentration donnée d’héparine, les variations de l’allongement du TCA en fonction du réactif. Avec un réactif sensible à l’héparine, la zone thérapeutique se trouve comprise entre deux et trois fois la valeur du témoin, ce qui correspond pour un réactif moins sensible à un allongement de 1,5 à 2,5 fois. La deuxième concerne la non-spécificité de l’allongement du TCA. Ainsi, chez un patient présentant un anticoagulant circulant de type antiprothrombinase ou lupus-like, ou un déficit en facteur XII, l’allongement du TCA ne reflète ni un risque hémorragique particulier ni l’efficacité de l’héparine. Il est facile de dépister ces cas par la mesure systématique du TCA en même temps que la numération des plaquettes avant le début du traitement par l’héparine.
La mesure de l’activité anti-facteur Xa par une technique chromogénique ou chronométrique est également susceptible de prédire l’efficacité de l’héparinothérapie [22] et peut constituer une solution aux deux problèmes précités. Un étalonnage permet l’expression des résultats en unités internationales (UI/ml), en principe indépendamment de la nature des réactifs. Cet examen est moins facile à exécuter, surtout dans les situations d’urgence. Il est, en revanche, automatisable et peut être effectué par des instruments performants sur le plan analytique. La détermination de l’héparinémie peut également être réalisée en mesurant l’activité antithrombine du plasma. Les techniques les plus courantes sont dérivées du temps de thrombine. Elles ont l’avantage d’être simples à réaliser mais leur précision est moins grande que celles qui permettent de déterminer l’activité anti-facteur Xa.

Les zones thérapeutiques (tableau I)
L’allongement du TCA varie selon les modalités d’administration de l’héparine, le moment du prélèvement par rapport à celui de l’injection, et ainsi que cela vient d’être rappelé, selon la sensibilité du réactif utilisé par le laboratoire. Les valeurs qui suivent correspondent à celles obtenues avec un réactif de sensibilité moyenne.
En cas de perfusion continue, le moment du prélèvement est indifférent : le TCA doit être maintenu entre deux et trois fois le temps du témoin, ce qui correspond généralement à une héparinémie entre 0,3 et 0,6 UI/ml. A noter que cette recommandation correspond à une habitude française ; le consensus nord-américain propose un allongement moindre du TCA, de 1,5 à 2 fois le témoin [23].
En cas d’injection sous-cutanée, le prélèvement peut être fait à mi-distance entre deux injections (effet anticoagulant moyen) ou bien juste avant l’injection suivante (effet anticoagulant résiduel). A mi-distance entre deux injections, les zones thérapeutiques sont identiques à celles définies ci-dessus pour la perfusion continue. Si le contrôle est effectué avant l’injection suivante, le TCA doit être proche de 1,5 fois le temps du témoin, ce qui correspond généralement à une héparinémie voisine de 0,15 UI/ml.

Le problème des discordances entre allongement du temps de céphaline activateur et héparinémie
Cette situation non exceptionnelle est mal résolue en pratique. Elle pose le problème de l’intérêt d’associer ces deux tests pour surveiller le traitement par l’héparine. Dans la grande majorité des travaux cliniques consacrés aux traitements par l’héparine, les doses d’héparine ont été ajustées en fonction de l’allongement du TCA en ciblant les zones thérapeutiques rappelées dans le tableau I. Ainsi, le plus souvent, la détermination de l’héparinémie n’apparaît pas nécessaire. Dans certains cas cependant, la détermination de l’héparinémie est probablement utile, notamment dans deux circonstances : quand le TCA est anormalement long pour une dose administrée faible (<400 U/kg/24 heures) et inversement quand le TCA est insuffisamment allongé pour une dose administrée anormalement haute (>700 U/kg/24 heures). Dans le premier cas, la constatation d’une héparinémie très faible (<0,15 UI/ml) fera rechercher un déficit méconnu en facteur de coagulation ou un anticoagulant circulant ainsi que cela a été expliqué plus haut. Dans le second cas se pose le problème de savoir s’il est absolument nécessaire de prolonger le TCA jusque dans les zones thérapeutiques définies dans le tableau I, même si l’héparinémie est dans les zones thérapeutiques. Un travail [24] suggère qu’il serait préférable dans ces cas de “ résistance ” biologique à l’héparine de tenir compte de l’héparinémie plutôt que de l’allongement du TCA. Une des causes de l’allongement insuffisant du TCA est l’augmentation importante du taux de facteur VIII.

Traitement d’une maladie thromboembolique veineuse : quelle est la durée optimale du traitement par l’héparine non fractionnée ?
En règle générale, la durée d’un traitement de maladie thromboembolique veineuse par HNF est de cinq à dix jours. Certains ont proposé des durées plus courtes avec des résultats équivalents. Etant donné que l’équilibration d’un malade par les antivitamines K demande au minimum quatre à six jours, il est nécessaire d’introduire ces médicaments entre le 1er et le 5e jour après le début de l’héparinothérapie avec une période de recouvrement d’au moins quatre jours [25-27]. Pour la prévention des récidives précoces, les antivitamines K (INR compris entre 2 et 3, voir le chapitre consacré aux antivitamines K) donnent des résultats équivalents à ceux de l’HNF sous-cutanée. Si l’option HNF sous-cutanée est retenue, il est important que le TCA soit compris entre 1,5 et 2,5 fois le temps du témoin lorsque le prélèvement est réalisé à mi-distance entre deux injections [28,29]. L’existence d’une embolie pulmonaire ne modifie pas fondamentalement ce schéma général.