Les Nouveaux Antithrombotiques

L. Drouet (coordinateur), Y. Gruel & P. Mismetti

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Introduction :
Depuis longtemps les héparines et les antagonistes de la vitamine K sont les anticoagulants de référence mais il est aujourd’hui possible d’utiliser de nouveaux antithrombotiques dont certains pourraient offrir un rapport bénéfice/risque supérieur.
La voie stratégique la plus développée a permis de produire des antithrombotiques inhibant spécifiquement les sérine-protéases de la coagulation. Ainsi, des inhibiteurs directs de la thrombine ou du facteur Xa ont fait l’objet de multiples essais cliniques tant en cardiologie interventionnelle que pour la prévention de la maladie thromboembolique veineuse. Toutefois, seule l’hirudine, avec deux molécules recombinantes très voisines, la lépirudine (Refludan®) et la désirudine (Revasc®) est utilisable en France dans deux indications spécifiques : le traitement des thrombopénies et thromboses induites par l’héparine pour la lépirudine, et la prévention des thromboses en chirurgie orthopédique pour la désirudine.
D’autres inhibiteurs spécifiques de la thrombine pourraient être disponibles prochainement tels que l’argatroban, molécule de synthèse administrable par voie intraveineuse et le mélagatran, utilisable par voie orale.
Une recherche plus récente vise à développer aussi des inhibiteurs du complexe associant le facteur tissulaire et le VII activé qui déclenche la coagulation avec essentiellement deux molécules : le TFPI ou tissue factor pathway inhibitor et un facteur VIIa inactivé, ces deux protéines étant produites sous forme recombinante.
Une seconde approche pour le développement de nouveaux antithrombotiques permet la production de glycosaminoglycanes différents des héparines non fractionnées ou de bas poids moléculaire, tel que le danaparoïde sulfate (ou lomoparan), le dermatan sulfate et le pentasaccharide, ce dernier étant obtenu par synthèse chimique.
Enfin une troisième voie de recherche permet désormais la production sous forme recombinante d’inhibiteurs physiologiques de la coagulation tels que l’antithrombine ou la protéine C activée, mais le développement clinique de ces molécules pour le traitement des thromboses reste limité.

Les trois cibles privilégiées des nouveaux antithrombotiques sont donc la thrombine, le Xa et le complexe facteur tissulaire/VII activé. Les essais cliniques concernant les malades ayant un syndrome coronarien aigu nous ont appris qu’inhiber directement la thrombine peut être associé à un risque hémorragique, et qu’il est peut être préférable de chercher plutôt à réduire la génération de cette enzyme en neutralisant le X activé.
Le complexe facteur tissulaire/VII activé est une autre cible très séduisante d’autant plus qu’il semble exister en excès au niveau des lésions coronariennes athéromateuses. Toutefois, la marge entre bénéfice et risque pourrait être assez réduite avec les molécules inhibant cette voie, puisqu’on sait aujourd’hui le rôle essentiel joué par le facteur tissulaire pour l’arrêt du saignement et que de faibles quantités de VIIa suffisent pour déclencher la coagulation et une hémostase satisfaisante. L’inhibition du complexe FT/VIIa avec une prévention satisfaisante de la thrombose est-elle par conséquent compatible avec une sécurité suffisante et un risque hémorragique acceptable ? Les études futures répondront sans doute à cette question.